海拉细胞或已进化成新“物种”,癌症研究现危机

海拉细胞或已进化成新“物种”,癌症研究现危机
2019年02月22日 09:39 新浪科技综合

  来源:奇点网

  2016年,《自然》杂志做的一项调查显示,超过70%的研究者称无法再现其他科学家的实验[1]。这让科学界出现了“再现危机”,也?#29616;?#38459;碍了科学的进步和科研成果的转化。

  去年8月,我们曾报道,科学家在数据库中发现,科研机构的癌细胞系竟然在偷偷进化,甚至对药物的反应也产生了大幅度的变化,?#29616;?#24433;响了抗癌药物的研发。这绝对值得科研人?#26412;?#24789;。

  最近,耶鲁大学的刘延盛实验室和苏黎世联邦理工大学的Ruedi Aebersold实验室合作,对6个国家13个顶级实验室的海拉细胞系(一种使用最广泛的癌症细胞系),进行细致的分析,发现不同实验室的海拉细胞系从基因组到转录组,再到蛋白组和细胞表型,都发生了翻天覆地的变化。

  比如,?#26434;?#21516;一种海拉细胞系,在同样培养条件下,细胞数量翻?#31471;?#38656;要的时间竟然存在成倍的差距。其他生理功能,如对细菌感染的反应也截然不同。甚至细胞只要多传一两代,整个“胞?#26412;?#37117;变了样。相关研究发表在顶级学术期刊Nature Biotechnology上[2]。

左:刘延盛  右:Ruedi Aebersold左:刘延盛  右:Ruedi Aebersold

  这项研究将实验无法再现的担忧?#39057;?#20102;另一个层?#21361;?#20063;提醒还在实验室?#21015;量?#33510;用细胞系筛药、研究机制的同学们注意了,用差异如此巨大的材料去做实验,怎么可能做出一?#38470;?#26524;!(文章后面有作者提出的应?#28304;?#26045;)

  《自然》提出“再现危机”时,确实让学术界慌了神,如此大面积的实验无法再现,那直接动摇科学界的根基了。

  如果是说出现了大规模的造假,那显然是太过阴谋论了,毕竟学术界一向是对学术不端零容忍的。况且这些年来,科技的进步对世界的改变有?#25239;?#30585;。

  那究竟是什么原因造成了这个结果呢?

  生物学研究,尤其是癌症研究,大部分都是从细胞系从出发的。而细胞材料本身的变化肯定是一个核心影响因素。

  比如之前就有报道称,有科研机构的细胞系标签打错,影响了无数实验室的研究[3]。

打错标签,在哪里?#21363;?#22312;。。。。。。打错标签,在哪里?#21363;?#22312;。。。。。。

  当然,还有更重要的一个问题,那就是细胞系自身基因组变异的问题了。毕竟不同地方细胞的培养条件都不同,而细胞经过反?#21019;?#20195;,遗传物质也会有变化。例如,我们开头所提到的癌细胞系的进化。

  而说到细胞系,海拉细胞系大家一定最熟悉了。从上世纪50年代以来,海拉细胞系在世界各个实验室中“流传”。目前,已有超过100000篇论文的研究使用或直接引用了来自海拉细胞系的实验结果[2]。可见海拉细胞影响之大。

  那这些使用广泛的海拉细胞系之间到底有多大差别呢?我们并不清楚。这个问题迫?#34892;?#35201;阐明。

  ?#28304;耍?#21016;延盛博士带领的联合团队进行详细的研究。他们从各大实验室搜集了海拉细胞系,利用基因芯片技术(微阵列比较基因组杂交技术)、转录组测序以及蛋?#23383;?#35889;技术等,对这些细胞系进行分析,并?#19968;?#27979;量了细胞的各种生理表型,系统地比较了各细胞系的差异。

  首先是基因组的变化。研究人员发现不同实验室的海拉细胞系之间,在基因组结构上就有很大的差异。很多细胞中,基因的拷贝数都不一样,甚至染色体倍数都发生了改变。染色体数量改变,那随随便便就影响上千个基因了。

不同来源的海拉细胞系基因拷贝数差别明显不同来源的海拉细胞系基因拷贝数差别明显

  基因表达谱的变化更明显。科学家让所有的细胞系?#21363;?#20110;静息状态,不给刺激,然后进行转录组和蛋白组测序,比较了海拉细胞系的两种类型:CCL2和Kyoto的表达谱,定量分析了11365个转录本、5030种蛋白的水?#20581;?#36890;过主成分分析表明,两种细胞系的表达?#33258;?#21508;个层面都有显著差异。

从mRNA到蛋?#23383;剩?#24046;异明显从mRNA到蛋?#23383;剩?#24046;异明显

  不仅如此,比较同一个来源但不同代数的海拉细胞系,发现12代的细胞与14代的细胞之间竟然有731个基因的表达存在显著差异,并且有166个反应到了蛋白水平上。而第七代与第50代之间的差异就更大了,整合素信号通路、内切?#23500;?#24615;的调控通路、炎症反应通路这些非常基础的功能,都有大幅的改变。用不同代的细胞系做实验的同学可得注意了。

  基因组——转录组——蛋白组都有大量变化,那细胞本身的生理表型也就不可避免的会改变了。

  研究人员对不同来源的细胞系进行培养,发现细胞数量翻?#31471;?#38656;的时间,竟然从17.5个小时到32.3个小时不等。而这些细胞中,63种细胞周期相关蛋白的表达也差异明显。

不同来源的海拉细胞,复制速率差异巨大不同来源的海拉细胞,复制速率差异巨大

  随后,研究人员用沙门氏菌感染不同的来源、不同代数的海拉细胞系,发现感染?#35270;?#24456;大的不同。而在应对细菌感染时,不同细胞系表达的蛋白差别很大,如下图。

左图:不同细胞的感染复数   右图:不同细胞感染后蛋白表达的差异左图:不同细胞的感染复数   右图:不同细胞感染后蛋白表达的差异

  事实上,这一项研究无法穷尽不同来源细胞系之间的差异,但结果仍然让人触目惊心。

  本研究是重点关注了海拉细胞系,但这不意味着其他细胞系就没有问题,比如我们另一篇文章中提到了MCF-7乳腺癌细胞系[4]。因此,细胞系的变异问题可能是一个普遍的现象,如果不?#21491;?#37325;视,可能会?#29616;?#38459;碍生命科学和医学的发展。

  ?#28304;耍?#26412;论文的作者也发出了如?#24405;?#20010;倡议:

  第一,未来海拉细胞系相关的研究,都至少注明是CCL2细胞系还是 Kyoto细胞系;

  第二,使用早期传代的细胞系进行实验,并标明所用细胞系的代数;

  第三,?#26434;?#30284;细胞重要生理表型的观察,应使用不同样本,不同细胞模型,不同实验室来源的细胞系进行对比。

  第?#27169;?#21628;吁科学家团体展开讨论,并考虑运用更加精确的分子特征,对细胞进行?#29616;ぁ?/p>

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